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Cell子刊:高血糖促进胰腺细胞高发致癌KRAS突变

KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因,负责调控细胞生长的路径。当KRAS突变时,该基因永久活化,不能产生正常的RAS蛋白,从而使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变。KRAS突变在胰腺癌中极为常见,并被发现与高血糖密切相关。高血糖引起的一系列代谢变化,让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的原料dNTP,导致KRAS突变频发。相关研究发表在近期的Cell
Metabolism上。

不过糖的危害可不止于此。在胰腺的外分泌部,糖,甚至可能是引起其癌变的原因之一。

Cell子刊:高血糖促进胰腺细胞高发致癌KRAS突变。2011年10月5日,世界上最伟大的创业者,斯蒂芬乔布斯离开了人世,享年56岁,非常年轻。

胰腺癌90%以上都带有KRAS突变,这是促进胰腺癌发生发展的重要事件。此外,胰腺癌跟糖尿病的关系也极为密切,胰腺癌患者中68%都患有糖尿病,相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者中,只有20%左右患有糖尿病。

近日,“中国台湾中央研究院”的胡春美和李文华等研究发现,胰腺癌中极为常见的KRAS突变,竟与高血糖关系密切!高血糖引起的一系列代谢变化,让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的原料dNTP,KRAS突变频率翻着倍的往上长。相关研究发表在Cell
Metabolism上1]。

这么年轻就离开了人世,全世界的人,为此感到惋惜,这个年纪,很多创业者还没有开始创业,比如说褚时健。

研究人员对比了有无糖尿病的胰腺癌患者中未癌变的胰腺组织和小肠组织,发现在糖尿病患者的胰腺组织中,DNA的损伤明显要多于无糖尿病者,但两者小肠组织中的DNA损伤数量相似。

癌中之王胰腺癌,相比其它肿瘤,那可是专一的很,90%以上都带有KRAS突变2]。而这个KRAS突变,也正是驱动胰腺细胞走上癌变这条不归路的主力3]。不过为何胰腺癌跟KRAS这么亲密?

大部分人都知道,乔布斯的死因是胰腺癌,其实,严格来说是胰岛细胞肿瘤,是一种十分罕见的疾病。

在高脂高糖饮食诱导代谢紊乱的小鼠中,同样发现了胰腺中DNA损伤的增加,但其它器官中却不存在这一现象。进一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂环境中培养胰腺细胞的试验显示,只有高糖条件下,胰腺细胞中的DNA损伤才会增多,而高谷氨酰胺和高脂环境都不会损伤胰腺细胞DNA。因此,正是高糖造成了胰腺细胞中的DNA损伤。由于KRAS致癌突变会让细胞具有生存优势,高糖条件下,胰腺细胞中KRAS致癌突变频率增加的更多。

除了几乎全都携带KRAS突变外,胰腺癌跟糖尿病的关系也极为密切。据统计,胰腺癌患者中68%都有糖尿病,相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的患者中,只有20%左右有糖尿病4]。或许高血糖等代谢紊乱和KRAS突变间存在着什么联系?

乔布斯为什么会患胰腺癌,一直是一个迷,也一直是素食者最不想讨论的话题。

进一步试验发现,高糖条件下,胰腺细胞中活性氧(ROS)水平没有显著的变化,而脱氧核苷三磷酸(dNTP)的水平显著下降了,向培养基中补充dNTP也能减弱高糖诱导的DNA损伤。dNTP正是合成和修复DNA的原料,如果细胞中缺乏dNTP,不只DNA的合成受影响,还会有本来用于合成RNA的NTP掺入DNA中,进而造成基因组不稳定。此外,高糖处理下,胰腺细胞中糖酵解中间物果糖-6-磷酸(F-6-P)的浓度升高了。而F-6-P浓度的升高,促进了乙酰葡糖胺的合成,进而让细胞中许多蛋白质都被O-乙酰葡糖胺化修饰了。这些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括负责脱氧核苷酸合成的核糖核苷酸还原酶(RNR)。RNR被O-乙酰葡糖胺化修饰后,活性下降,造成细胞中dNTP浓度的下降。

研究人员对比了有无糖尿病的胰腺癌患者中,未癌变的胰腺组织和小肠组织,发现糖尿病患者的胰腺组织中,DNA的损伤明显要多于无糖尿病者的,不过两者小肠组织中的DNA损伤数量却是相似的

因为信仰的关系,乔布斯十几岁就开始素食,他19岁的时候,曾经去过印度朝圣,修行,开始有了佛教信仰,有了瑜伽,素食的习惯。

“当胰腺细胞中有过多的葡萄糖时,就会开始糖基化过程,影响细胞基因的修复。”研究人员总结到,“即使在被诊断为糖尿病之前,当血糖浓度很高时,胰腺细胞也有可能受到这样的损害。”

在高脂高糖饮食诱导代谢紊乱的小鼠中,同样发现了胰腺中DNA损伤的增加,但其它器官中却不存在这一现象。进一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂环境中培养胰腺细胞的试验显示,只有高糖条件下,胰腺细胞中的DNA损伤才会增多,而高谷氨酰胺和高脂环境都不会损伤胰腺细胞DNA

他是一个非常挑剔的素食主义者,记得有一次,他发现自己在外面餐厅吃到黄油后,马上吐出来。

正是高糖造成了胰腺细胞中的DNA损伤!

2003年,乔布斯被检测出患有胰腺癌,随后,胰腺癌疯狂增长,2003年10月到2011年10月5日,乔布斯的胰腺瘤几乎每10个月增大一倍,有些地方更快。

不仅如此,由于KRAS致癌突变会让细胞具有生存优势,高糖条件下,胰腺细胞中KRAS致癌突变频率增加的更多

乔布斯的信仰,和他的素食健康导师告诉他:素食是可以预防并治疗癌症的,动物性蛋白质和脂肪,会提高癌症风险。

不过高糖又是怎么造成DNA损伤的?研究人员测试了两种最常见的DNA损伤途径:活性氧介导的氧化应激和核苷酸失衡造成的复制应激6]。

在最后几年,很多医生把乔布斯的胰腺癌归因到他的特殊饮食,建议他吃一些动物蛋白,乔布斯最后也开始选择吃一些动物蛋白,但还是没有挽救他的生命。

试验发现,高糖条件下,胰腺细胞中ROS水平没有显着的变化,而脱氧核苷三磷酸的水平显着下降了,但核苷三磷酸的水平没有变化。向培养基中补充dNTP也能减弱高糖诱导的DNA损伤。

乔布斯的素食很有特点,严格来说,他是水果素食,非常爱吃水果,特别是苹果,作为苹果的创始人,有这个特殊的爱好我们都很好理解。

这个dNTP正是合成和修复DNA的原料。如果细胞中缺乏dNTP,不只DNA的合成受影响,还会有本来用于合成RNA的NTP浑水摸鱼,掺入DNA中,进而造成基因组不稳定7]。

除了水果,他还吃很多蔬菜,坚果和谷物,不吃动物性肉类蛋白质,不吃动物性脂肪。

进一步研究发现,高糖处理下,胰腺细胞中糖酵解中间物果糖-6-磷酸的浓度升高了。而F-6-P浓度的升高,促进了乙酰葡糖胺的合成,进而让细胞中许多蛋白质都被O-乙酰葡糖胺化修饰了

很多人也认为,一天一个苹果,医生远离我,现代营养学也公认,水果和蔬菜是最健康的食物。

这些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括负责脱氧核苷酸合成的核糖核苷酸还原酶RNR被O-乙酰葡糖胺化修饰后,活性下降,造成细胞中dNTP浓度的下降

但是,只吃水果和蔬菜,真的就健康吗?答案是,真不一定。

除此外,胰腺细胞中整体活性本就不强的磷酸果糖激酶(催化F-6-P磷酸化成果糖-1,6-二磷酸,糖酵解中的关键限速酶)也被O-乙酰葡糖胺化了,造成它的活性进一步下降,抑制糖酵解,让更多的葡萄糖去合成乙酰葡糖胺,形成了正反馈

高血糖,导致引起胰岛细胞突变

不过在其它细胞中,由于本身磷酸果糖激酶的活性较高,在高糖环境下并没有出现类似的现象。

像乔布斯这么吃,大量水果和谷物,必然导致血糖高,因为现在的水果非常甜,大部分糖尿病人都知道,水果不能多吃。

“当胰腺细胞中有过多的葡萄糖时,就会开始糖基化过程,影响细胞基因的修复。”论文第一作者胡春美总结到,“即使在被诊断为糖尿病之前,当血糖浓度很高时,胰腺细胞也有可能受到这样的损害。”

其实,有人透露过,乔布斯就有高血糖的问题,其实,只要这么吃,基本上到中老年后,都会有高血糖的问题。

糖的危害这么多,也难怪

高血糖和胰腺癌的关系,最近我看到的这个研究,可能给大家一些提示,2019年3月,台湾某研究院的这个研究,发表在国际知名杂志cell上。

含糖饮料会增加21%的死亡风险

研究者者发现,高血糖会引起胰岛细胞中KRAS突变,90%的胰腺癌,都有这种基因突变。

了。

之前的研究者发现:不正常的碳水化合物代谢,和高胰腺癌相关,那么糖代谢是否和KRAS基因突变有关呢。

编辑神叨叨

While abnormal carbohydrate metabolism is associated with a high risk of
pancreatic cancer,it remains elusive whether a direct relationship
between KRAS mutations and sugar metabolism exists.

糖真的有毒。胰腺癌可是癌中之王,各位糖友别忘了控制好血糖~

这个研究发现,高血糖引起的一系列代谢变化,让胰腺细胞缺乏合成修复DNA的原料dNTP,KRAS突变频率翻倍增长,因为90%的胰腺癌,都带有KRAS基因突变。

更多医学新进展尽在瞬息:

所以,高血糖很容易导致胰岛细胞产生癌变。

参考文献:

造成胰岛细胞癌变的元凶是什么?

  1. Hu C M, Tien S C, Hsieh P K, et al. High Glucose Triggers Nucleotide
    Imbalance through O-GlcNAcylation of Key Enzymes and Induces KRAS
    Mutation in Pancreatic CellsJ]. Cell Metabolism, 2019.

  2. Hezel A F, Kimmelman A C, Stanger B Z, et al. Genetics and biology of
    pancreatic ductal adenocarcinomaJ]. Genes & development, 2006, 20:
    1218-1249.

  3. Waters A M, Der C J. KRAS: the critical driver and therapeutic target
    for pancreatic cancerJ]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine,
    2018, 8: a031435.

  4. Aggarwal G, Kamada P, Chari S T. Prevalence of diabetes mellitus in
    pancreatic cancer compared to common cancersJ]. Pancreas, 2013, 42:
    198.

  5. Cooke M S, Evans M D, Dizdaroglu M, et al. Oxidative DNA damage:
    mechanisms, mutation, and diseaseJ]. The FASEB Journal, 2003, 17:
    1195-1214.

  6. Zeman M K, Cimprich K A. Causes and consequences of replication
    stressJ]. Nature cell biology, 2014, 16: 2.

  7. Yao N Y, Schroeder J W, Yurieva O, et al. Cost of rNTP/dNTP pool
    imbalance at the replication forkJ]. Proceedings of the National
    Academy of Sciences, 2013, 110: 12942-12947.

研究者做了对照研究,对比了有胰腺癌患者的『糖尿病患者和非糖尿病患者』,发现糖尿病患者的胰腺组织中,DNA的损伤明显要高于非糖尿病者。

本文作者 | 孔劭凡

他们把胰腺细胞试验,在高糖、高谷氨酰胺或高脂环境中培养,结果发现:

“甜蜜的陷阱”

只有高糖条件下,胰腺细胞中的DNA损伤才会增多,而高谷氨酰胺和高脂环境都不会损伤胰腺细胞DNA

High glucose and fructose, but not glutamine or palmitic acid, induces
DNA breaks in pancreatic cells .

所以,造成了胰腺细胞中DNA损伤的罪魁祸首,就是高糖饮食导致的高血糖。

糖尿病和胰腺癌的关系

胰岛细胞分泌胰岛素,用来降血糖,所以,胰岛细胞对于糖尿病患者来说,至关重要。

反过来,其实糖尿病,也会不利于胰腺健康,梅奥诊所的医学教授Chari,曾经阐述了糖尿病和胰腺癌之间的关系。

1、糖尿病不治疗,会让胰腺癌风险增加1.5倍到2倍

还有一些其他因素,例如:抽烟,慢性胰腺炎,家族病史,肥胖,以及基因遗传综合征也会增加患胰腺癌的风险。

2、糖尿病患病时长,影响胰腺癌病发概率。

患糖尿病超过5年的患者,患癌风险高于胰腺癌的平均风险。

3、糖尿病可能是胰腺癌的一种症状。

胰腺的重要作用,是分泌胰岛素调节身体的血糖,而胰腺癌会使体内细胞发生胰岛素抵抗,胰岛素抵抗会进一步加重糖尿病病情。

4、新发糖尿病,可能是胰腺癌的信号。

新发糖尿病可以作为胰腺病变的信号,近几年,在新发糖尿病初期,就检查出胰腺癌的端倪。

5、糖尿病和胰腺癌,最好在病发前期被检查出来

糖尿病和胰腺癌的症状很模糊,甚至医生和病人都会出现诊治偏差,但是如果病发初期得到准确的诊断,病情也更容易控制。

其实,高血糖和癌症的风险,我之前写过很多文章,最让我印象深刻的就是去年复旦大学这个研究,明确说明了,高血糖和癌症背后的机制。相关阅读复旦这个癌症的研究,我很想说点什么….

高血糖,大大提高癌症的风险

2018年07月19日,复旦大学石雨江团队的这个研究,发表在自然杂志上,这个研究,第一次揭开高血糖和癌症背后的关系。

复旦大学的研究者发现,利用二甲双胍激活AMPK后,可以提高癌症标志物5-hmC水平。

5hmC,这是一个非常重要的表观遗传学的标志物,简单介绍一下:

当DNA中5-hmC减少,代表癌症恶化。

Loss of 5hmC as a biomarker for cancer

这个研究发现,高血糖可以导致5-hmC减少,大大提高癌症的风险。

高血糖会抑制AMPK蛋白酶的活性,导致TET2Ser99磷酸化与TET2蛋白稳定性降低,减少TET2蛋白催化生成5-hmC,当5hmC减少,意味着肿瘤发生的可能性也随之增大。

简而言之:

血糖抑制蛋白酶降低TET2的稳定性减少5hmC提高癌症风险

血糖低激活AMPK磷酸化TET2提高5hmC降低癌症风险。

这个研究的结果很简单,但是意义非常重大,为了防癌,我想了很多办法,生活中充满了致癌物,癌症的治病机理很多。

但是,这个研究告诉我们,癌症另一个很重要的因素www.8455com,高血糖:要防癌,稳定血糖很关键,尽量少吃米面糖。

这个研究的作者强调,并不是说:通过服用降糖药,就可以控制癌症,而是建议我们在日常生活中,一定要改变饮食结构,稳定血糖,这样才能大大降低患癌症的风险。

关键的瘦龙说

水果营养丰富,一直被标榜健康,但是越来越甜,也越来越好吃,我们可以大量吃水果吗?或者说,只吃水果和蔬菜,真的健康吗?真的可以排毒吗?

不吃肉,只吃水果蔬菜谷物,这样的饮食方式,受到了越来越多专业人士的质疑。

2013年,乔布斯的扮演者Ashton
Kutcher,为了演好乔布斯,他也开始了水果餐,几个月后,就发现自己胰腺受损严重,最后进医院了。

Actor Ashton Kutcher was hospitalized and said that his pancreas levels
went “all out of whack” after following a fruitarian diet in preparation
for his role playing Apple Inc. CEO and onetime fruitarian Steve Jobs,
in the film Jobs. Jobs died of pancreatic cancer.

当然,乔布斯的死因可能是多方面的,一个研究无法断定他的死因,但是,也许会给我们一些提示,高血糖和癌症的风险,是有必然联系的

长期大量吃升高血糖的东西,就会提高癌症的风险,这个很多专家开始慢慢认可,国外也有越来越多的专家,也认可癌症是一种代谢性疾病。

水果中的果糖和葡萄糖含量都不低,吃多了可能真的不健康,前几天,我们做了一个草莓的评测,作为升糖指数很低的莓类水果,吃了10颗以后,也妥妥的升到7.6mmol/L。

现在的水果真的太甜了,不过,人体的高血糖来源,其实不是水果,而是我们经常吃的米面等含糖加工食品。

对于大部分老年人来说,最难改变的就是这些,还是少吃点米面糖,适当多吃点菜和肉,或者换一些粗粮吧,升糖能慢一点,也好一些。

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