www.8455com / Blog / 澳门新葡8455最新网站 / 北大朱军组突破CAR-T疗法瓶颈,有望变革治疗格局
www.8455com 3

北大朱军组突破CAR-T疗法瓶颈,有望变革治疗格局

4月22日,国际顶级医学期刊Nature Medicine
(IF:32.621)发表了北京大学肿瘤医院朱军教授团队与美国南加州大学陈思毅教授团队合作的一项研究(NCT02842138)“一种安全有效的抗CD19
CAR-T细胞治疗方法”结果。

www.8455com 1

www.8455com 2

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞在复发难治B细胞肿瘤中取得了优异疗效,在此领域全球范围内有多个正在进行的研究,并且已有分别来自诺华公司和凯特公司的两个产品获得美国食品药品监督管理局的批准上市。但治疗相关严重毒副反应是阻碍这一疗法在临床推广普及的重要因素,甚至在有的研究中,超过30%的患者发生严重(>=3级)神经毒性,超过20%的患者发生严重(>=3级)细胞因子释放综合症。这些反应不仅增加了患者的经济负担,还可能危及患者生命。www.8455com 3北大朱军组突破CAR-T疗法瓶颈,有望变革治疗格局。
在本研究中,科研人员创新性地将嵌合抗原受体的跨膜区进行改良,并在动物试验中发现CAR-T细胞改良后,细胞因子释放水平明显下降。研究组后续入组25例复发难治B细胞淋巴瘤患者,发现与动物试验结果一致,无患者发生严重毒副反应,而临床疗效与国外已经报道数据类似。该研究为后续进一步开展基础研究及临床试验提供了理论基础。

12月17日晚,银河生物发布公告称,其全资子公司CAR-T细胞免疫疗法的临床试验申请已报送国家食药总局。

2019年4月23日,来自北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi
Chen教授团队合作在Nature Medicine上发表题为A safe and potent anti-CD19
CAR T cell therapy的文章,他们改造出新的抗CD19 CAR 分子,CD19-BBz(86)
CAR
T细胞具有良好的治疗效果,且不会引起严重的CRS和神经毒性。科学家们找到了让明星抗癌疗法CAR-T变得更为安全的方法,并在早期人体临床试验中进行了验证。许多专家指出,这一发现有望变革CAR-T的治疗格局。

文章链接:

嵌合抗原受体T细胞是一种经过基因修饰并获得特异的靶向性效应T细胞,因其特异的抗肿瘤活性,对肿瘤特别是血液系统肿瘤具有明确疗效。

▲大量华人学者参与了本项研究

DOI:10.1038/s41591-019-0421-7

银河生物称,全资子公司成都银河生物医药有限公司、控股子公司北京马力喏生物科技有限公司及四川大学联合提交的CAR-T疗法临床试验申请已于12月15日将相关材料转报国家食品药品监督管理总局审评、审批。

嵌合抗原受体T细胞疗法,是肿瘤免疫治疗的重要手段之一。第二代抗CD19
CAR原型最初在2004年被设计出来,CD19-BBz包含有FMC63单链可变片段以及胞内的4-1BB共刺激和CD3ζ信号结构域,由CD8α序列组成的铰链和跨膜结构域连接。CD19-BBz
CAR通过慢病毒载体转导至T细胞内,被转导的CAR T细胞被称为CTL019
(Kymriah)。CTL019和其他的抗CD19 CAR
T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有较好的效果,但治疗常常引起严重的毒副作用,包括严重的细胞因子释放综合症(cytokine-release
syndrome
,CRS)和神经毒性,这些副作用和患者血清中炎性细胞因子的水平相关。这也迫使人们不断改进抗CD19
CAR结构,在保证CAR T细胞疗效的同时,尽可能减少这些毒副作用。

银河生物申报的CAR-T疗法是“抗CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体T淋巴细胞注射液”,临床试验申请的适应症为淋巴瘤。

CAR-T是近年来涌现出的明星抗癌疗法。这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞,并在体外对这些细胞进行基因改造,给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”。随后,这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增,再被输注回患者体内。在那里,它们就像是一支装备了最新武器,训练有素的军队,对癌细胞展开无情的攻击。

银河生物提供的资料显示,北京马力喏生物科技与北京大学肿瘤医院淋巴瘤专家朱军教授团队合作,进行了该改良型抗CD19
CAR-T细胞治疗淋巴瘤的临床试验。该临床试验有25例患者,均为至少接受过两种系统方案治疗后复发、难治B细胞淋巴瘤。资料显示,临床试验结果显示该改良型抗CD19
CAR-T细胞治疗有效率达到70%,在高剂量组有效率达到约80%,其中完全缓解率达到55%。银河生物称,临床试验过程中,只有3例患者出现低热反应,所有25例治疗病人没有发生一例严重不良反应,均未出现严重细胞因子风暴及神经毒性不良反应。同时,临床研究检测发现大量回输的改良型抗CD19
CAR-T细胞在病人体内成为记忆CAR-T细胞。

在一系列临床试验中,这一疗法的理念和疗效得到了验证。2017年,美国FDA批准了首款CAR-T疗法上市。几个月后,第二款CAR-T疗法也得到了批准。一些从临床试验起就开始接受这一疗法的儿童患者,更是5、6年没有出现癌症复发,达到“功能性治愈”。

银河生物告诉经济观察网记者,其CAR-T疗法此前于2017年10月30获得四川省食品药品监督管理局受理。近日,四川省药监局已完成药物临床试验现场核查、研制现场核查、生产现场检查等工作。

www.8455com,▲CAR-T疗法是近年来的抗癌一大突破

但科研人员们知道,CAR-T疗法不是万能药。由于这些免疫T细胞算是一剂“猛药”,它们往往会在人体内引起“细胞因子风暴”的副作用,有时甚至会危及到患者的生命。因此,现在的患者必须在设备精良,医护人员具有专精知识的医疗机构接受CAR-T治疗,以便及时控制潜在的副作用。

为了了解能否进一步提高CAR-T疗法的安全性,减少细胞因子风暴的诞生,研究人员们决定对首款获批的CAR-T疗法中的“嵌合抗原受体”进行改造,让疗法既能维持疗效,又增强安全性,减少细胞因子的释放。

▲研究人员们对于嵌合抗原受体部分的不同设计

在经过大规模的筛选后,一种叫做CD19-BBz的嵌合抗原受体得到了研究人员们的关注。在小鼠实验中,它能有效杀死癌细胞,却没有带来严重的免疫副作用。这正是他们所苦苦寻找的特性。

接下来,他们申请了一项临床试验,在人类患者身上研究这一经过改良的CAR-T疗法能否带来更为安全的治疗效果。这项早期的临床试验招募了26名罹患难治性B细胞淋巴瘤的患者,其中25人得到了治疗。与先前的结果类似,在抗击癌症方面,CAR-T疗法取得了出色的成果:在低剂量和中等剂量组中,均有一半患者出现临床缓解。而接受最高剂量的11名患者中,有6人达到完全缓解,2人达到部分缓解,这表明这款经过改良的CAR-T疗法,疗效没有打折扣。

▲这一疗法的效果依然出色

而在研究人员们最为关注的安全性上,这款新型CAR-T疗法可以说是大获全胜。在25名患者中,没有一位患者出现1级以上的细胞因子风暴。更可喜的是,没有任何一位患者出现神经毒性。综合来看,没有一名患者需要通过药物治疗来缓解副作用。对比现有获批的CAR-T疗法,研究取得的积极成果让人振奋!

“这是一项重要的进步,”本研究负责人之一陈思毅教授说道:“我们设计了一种新型的CAR分子,它在杀死癌细胞上一样有效,但作用速度没有那么激烈,毒性也更低。”

这项研究一经发布,也引起了许多业内专家的热议。一些专家指出,这一研究虽然只招募了25名患者,但早期数据非常有潜力。另一些专家则表示谨慎乐观。虽然我们取得了理想的结果,但为何这种设计能够降低毒性,背后的机理还有待进一步探明。

总结来看,由这支华人学者领衔的团队做出的发现,有望带来更为安全的CAR-T疗法。如果这能够在更多临床试验中得到验证,对患者来说无疑是一个福音。毕竟,更安全的疗法不但能让他们的治疗更为安心,还可以让虚弱的患者免于前往特殊医疗中心的舟车劳顿之苦,就近接受治疗。这正是生物医学实实在在为患者做出的改变。

总之,本研究证明了CD19-BBz(86) CAR
T细胞对治疗难治性B细胞淋巴瘤具有较好效果,而且不会引起神经毒性和严重的CRS,是一种安全有效的抗CD19
CAR T细胞疗法。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

相关文章

网站地图xml地图