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科学家发现新抗原疫苗在Ib期胶质母细胞瘤试验中产生肿瘤内T细胞应答

2018年12月19日,德国癌症研究中心等科研人员在Nature上发表了题为“Actively
personalized vaccination trial for newly diagnosed
glioblastoma”的文章,通过临床试验,发现个性化疫苗可以增强免疫细胞对胶质母细胞瘤的反应。

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2018年12月19日,美国哈佛医学院等科研人员在Nature上发表了题为“Neoantigen
vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma
trial”的文章,发现新抗原疫苗在Ib期胶质母细胞瘤试验中产生肿瘤内T细胞应答。

尽管免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,
ICI)的应用是最近肿瘤治疗领域的重大突破,但是目前胶质母细胞瘤患者并不能从中受益。普遍认为高突变负荷和对新表位的免疫反应是使用检查点抑制剂治疗成功的必要条件。胶质母细胞瘤内免疫细胞浸润有限,并且这些肿瘤仅含有30-50个非同义突变。对肿瘤中全部抗原即非突变抗原和突变产生的新抗原的开发可能为低突变负荷肿瘤提供更有效的免疫治疗方法。在胶质瘤主动个性化疫苗联盟(Glioma
Actively Personalized Vaccine Consortium,
GAPVAC)的I期试验GAPVAC-101中,科研人员将两种肿瘤抗原的高度个性化的疫苗整合到标准治疗中,以最大化利用新诊断的胶质母细胞瘤患者有限的靶空间。15例人白细胞抗原(HLA)阳性的胶质母细胞瘤患者(A*02:01或HLA-A*24:02)接受了一种来自预制的非突变抗原文库的疫苗APVAC1的治疗,随后接受了优先靶向新表位的APVAC2疫苗的治疗。个体化治疗的基础是个体肿瘤的转录组和免疫肽组的突变和分析。GAPVAC疗法是可行的,并且具有poly-ICLC
(polyriboinosinic-polyribocytidylic acid-poly-L-lysine
carboxymethylcellulose)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor,
GM-CSF)作为佐剂的疫苗显示出良好的安全性和较强的免疫原性。非突变的APVAC1抗原引发中枢记忆CD8+
T细胞的持续反应。APVAC2主要诱导T helper 1型CD4+
T细胞对预测的新表位的免疫反应。该项研究有望为胶质母细胞瘤的治疗提供新的研究策略。(摘译自Nature,
Published: 19 December 2018)

指导免疫系统识别和杀死肿瘤,一种称为癌症免疫疗法的方法,已经改变了某些能阻止蛋白质抑制免疫细胞对肿瘤的反应。例如,抗体可以用来干扰抑制性蛋白pd-1,这种蛋白存在于T细胞上,T细胞是一种攻击肿瘤的免疫细胞。

科学家发现新抗原疫苗在Ib期胶质母细胞瘤试验中产生肿瘤内T细胞应答。新抗原来源于肿瘤特异性蛋白编码突变,不受中枢耐受的影响,可产生强烈的免疫应答,并可作为促进肿瘤排斥的真正抗原发挥作用。在本研究中,科研人员展示了一种使用多表位、个性化新抗原疫苗的策略对于在通常具有相对较低的突变负荷和免疫“冷”肿瘤微环境的胶质母细胞瘤等肿瘤治疗的可行性,该策略之前已经高危黑色素瘤患者中进行了测试。在I/Ib期研究中,科研人员使用个性化的新抗原靶向疫苗对经手术切除和常规放疗后新诊断的胶质母细胞瘤患者进行免疫。未接受地塞米松——一种高效皮质类固醇,常用于治疗胶质母细胞瘤患者的脑水肿——治疗的患者产生了循环多功能新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞应答,并且记忆型免疫应答和肿瘤浸润T细胞数量均增加。利用单细胞T细胞受体分析,科研人员证明了来自外周血的新抗原特异性T细胞可以迁移到颅内胶质母细胞瘤。因此,新抗原靶向疫苗具有改变胶质母细胞瘤免疫环境的开发潜力。(摘译自Nature,
Published: 19 December 2018)

免疫检测点抑制剂已被最成功地用于治疗肿瘤,如黑色素瘤,这些肿瘤被T细胞充分浸润,并有大量的基因突变。这些突变的一个子集可能产生新抗原改变的蛋白质序列,这些新抗原改变的蛋白质序列在癌细胞中独特产生,并被免疫系统识别为外来的。

然而,大多数癌症,包括被称为胶质母细胞瘤的脑瘤,对免疫检查点疗法没有反应。这些非反应性肿瘤通常具有低水平的突变并表达少量新抗原;也就是说,它们具有免疫抑制的“冷”肿瘤微环境。

因此,它们不能吸引能够浸润肿瘤的T细胞。找到提高这种肿瘤免疫反应的方法是一个持续的挑战。Keskin等人和Hilf等人报告了他们在这一领域的进展,并介绍了单独的第一阶段临床试验的结果,在该试验中,胶质母细胞瘤患者接受了一种针对其自身肿瘤的含有新抗原的个性化疫苗治疗。

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Fig.1使用免疫疗法靶向人脑肿瘤

凯斯金等人给8名接受过肿瘤切除手术并接受过放射治疗的患者注射了一种疫苗,该疫苗含有多达20个与患者肿瘤中表达的新抗原相对应的蛋白质片段。这些新抗原是通过分析手术中移除的肿瘤材料来选择的。对被感染者的血样进行分析后发现,被称为辅助性CD4+T细胞和杀伤性CD8+T细胞的T细胞是否对这些新抗原有反应。

作者发现,疫苗未能在服用药物地塞米松(地塞米松是一种有效的类固醇免疫抑制剂,用于减少大脑周围的肿胀)的患者中引起强烈的T细胞反应。两名未接受地塞米松治疗的患者表现出新抗原特异性T细胞应答,主要由CD4+T细胞和CD8+T细胞组成。值得注意的是,这些新抗原特异性T细胞分泌一种叫做细胞因子的蛋白质,参与杀死肿瘤细胞。这两个人的T细胞表达表面蛋白,这是T细胞获得记忆状态的一个标志,这是一个特征,如果一个特定的新抗原随后重新出现,它能够更快更强大的免疫反应。然而,所有接种过疫苗的病人,甚至两个反应,最终死于癌症。

这项研究的一个关键发现是在手术切除的肿瘤复发生长样本中的T细胞存在于一个应答者的肿瘤中。在这种情况下,新抗原特异性T细胞在肿瘤中表达的蛋白质表明,这些细胞已经进入了一种称为“衰竭”的功能失调状态。这种状态对应于识别和杀死癌细胞的能力下降。精疲力竭的T细胞有时可以用免疫检查点抑制剂恢复。

希尔夫等人测试了使用两种疫苗的策略。其中一种类似于凯斯金及其同事使用的疫苗,由人化新抗原疫苗组成。另一种疫苗由与癌细胞上存在的肿瘤相关蛋白相对应的非突变蛋白片段组成。后一种疫苗没有针对性地与每个个体的蛋白质相匹配,通过对30个胶质母细胞瘤的分析,利用技术鉴定与这类肿瘤密切相关的蛋白质。

这两份文件表明使T细胞以胶质母细胞瘤表达的少数新抗原为靶标.在黑色素瘤的早期临床试验中,类似的新抗原靶向疫苗方法曾被测试过6,7次。与胶质母细胞瘤不同,它是一种具有高水平突变和新抗原的癌症。

Keskin、Hilf和他们各自的同事所做的这些研究突出了几个关键方面,这些方面强调了个性化疫苗治疗的当前局限性以及潜在的好处。Keskin及其同事对接受类固醇治疗的参与者观察到,癌症患者可能正在接受其他治疗,这可能会限制免疫治疗疫苗的有效性。通过对比,hilf和他的同事没有报告T细胞反应受他们研究中接受的化疗的影响。尽管这些试验中的样本量很小,但结果表明,在设计未来使用多种免疫抑制剂进行治疗的临床试验时,应仔细考虑疫苗的使用。

几项研究已经表明,新的抗原是强大的T细胞激活剂,并且Hilf等人清楚地证明,非突变的蛋白质也可以驱动强大的CD8-T细胞反应。这就引出了这样一个问题:对于这类治疗,哪种方法更为优越,或者说,实际上,突变和非突变蛋白的组合是否可能成为最有效的疫苗,特别是对于不表达许多新抗原的肿瘤。

在黑色素瘤患者的疫苗研究中,两项胶质母细胞瘤试验均预先诱导新抗原特异性CD4+T细胞,而不是CD8+T细胞。尽管如此,Keskin等人选择只会触发CD8+T细胞的新抗原。有趣的是,只有由非突变蛋白组成的疫苗才能引起强烈的CD8+T细胞反应。未来的研究应该探讨新抗原和非突变蛋白在诱发致癌CD8+T细胞中的作用,以及与CD8+T细胞相比,CD4+T细胞对这些蛋白应答的相对重要性。

尽管这两项研究都证明了针对肿瘤的免疫细胞反应,但大多数参与试验的人死于癌症。也许这是因为凯斯金和科勒的研究结果表明,针对T细胞的肿瘤已经耗尽了。为了在未来取得更成功的结果,可能需要联合治疗。例如,注射疫苗和检查点抑制剂可以提高肿瘤浸润T细胞的质量,并解决T细胞衰竭问题。越来越多的证据表明,为了获得最有效的免疫治疗结果,有必要提高浸润肿瘤的T细胞的数量和质量,确保免疫细胞的“调整”以有效杀死癌细胞。

这两项研究表明,T细胞反应可以在癌症中得到增强,而在癌症中这被认为是困难的。研究结果表明,在寻找针对胶质母细胞瘤的治疗方法方面,进一步改进这种方法是一种很有希望的研究途径。

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