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最新研究表明线粒体可由父系遗传

近日,美国辛辛那提儿童医院医疗中心等科研人员在PNAS上发表了题为“Biparental
Inheritance of Mitochondrial DNA in
Humans”的文章,发现在极少数情况下,人类线粒体DNA可以遗传自父亲,而不仅仅是母亲。

精神分裂症是一类常见的复杂精神疾病,全球的终生患病率高达1%,只有少部分病人经过治疗可痊愈。精神分裂症由遗传和环境因素共同影响而发病,其中遗传因素贡献很大。大脑是人体耗能最多(约消耗人体20~25%左右的能量),且对能量供应最为敏感的器官。线粒体作为细胞的能量工厂,主要由核基因编码蛋白组成,其自身所含的遗传物质线粒体DNA,编码13种线粒体呼吸链复合体组成蛋白。这些线粒体基因突变产生的线粒体功能异常,往往会导致包括脑疾病在内的一系列疾病的发生发展。

近日发表在PNAS
《美国科学院院刊》上的一项研究表明,线粒体可由父系遗传。来自美国辛辛那提儿童医院的黄涛生博士和梅奥诊所的Paldeep
Atwal博士称他们在三个家庭中发现了mtDNA双亲遗传。图片 1最新研究表明线粒体可由父系遗传。
传统观念里,大多数哺乳动物的线粒体和线粒体DNA都是只通过母系遗传。尽管有其他物种已被发现线粒体偶尔会经历父系遗传,但之前关于人类父系遗传线粒体的报道大多是因为污染或样本混淆。然而,最近美国的实验室发表论文,称他们在三个家庭中发现了mtDNA双亲遗传。研究人员还在独立实验室中通过不同方法证实了他们的成果。
在分析一名疑似患有线粒体疾病的四岁男孩的mtDNA时,科研人员发现,尽管他们没有在线粒体基因组中发现任何致病变异,但发现男孩带有高水平的异质性——9种同质性变异和31种异质性变异。在排除样本混淆之后,研究人员从这名男孩的家人那里获得了血液样本,并发现他的亲人也有着相同的异质性模式。这表明人类家族也存在mtDNA的双亲遗传。
与此同时,他们在另外两个无亲缘关系的家庭也享有这种mtDNA遗传模式,一个来自辛辛那提儿童医院,另一个来自梅奥诊所。对于第二个家庭,研究人员发现先证者通过其母亲遗传了其外祖父母的mtDNA。研究人员推测,mtDNA的父系遗传可能涉及到核基因的一个突变,这个突变影响了胚胎中父系线粒体的去除。
“这篇论文深刻地改变了人们对线粒体遗传的普遍看法,有望在线粒体医学领域开辟一个新天地,”研究人员在文中写道。论文链接:

健康人细胞中的线粒体DNA(mtDNA)分子基本上是相同的。但是在由mtDNA突变引起的疾病患者中,正常的和突变的mtDNA分子通常在一个细胞中共存,这种情况称为异质性(heteroplasmy)。疾病的严重程度通常与细胞中发生突变的mtDNA数量有关。线粒体和mtDNA一般只通过母系遗传,而关于父系mtDNA是否与母系mtDNA遗传共存还存在着相当大的争议。在本研究中,科研人员对三个不相关的多代家族进行了研究,发现共有17个个体具有高水平的mtDNA异质性(范围从24%到76%)。通过多家权威实验室采用多种方法各自独立地对mtDNA的异质性进行了深入的线粒体基因组测序分析,结果显示mtDNA双亲遗传具有常染色体显性遗传特征。这表明mtDNA母系遗传的中心法则仍然有效,但也有一些例外情况,即父系mtDNA也可以传递给后代。

临床上常常观察到一些表现出母系遗传特征的精神分裂症家系,由于mtDNA是母系单一传递,提示mtDNA突变可能是这些家系的精神分裂症的病因。近期,中国科学院昆明动物研究所博士毕蕊在研究员姚永刚的指导下,通过与中南大学湘雅二医院陈晓岗团队开展合作,对11个展现出母系遗传特征的精神分裂症家系进行了研究,通过测定各家系中先证者的mtDNA全基因组序列,检测其中是否有疑似改变线粒体功能的致病变异,并开展相关线粒体功能实验验证。研究发现,mtDNA变异m.15395A”G(p.K217E,MT-CYB)和m.8536A”G(p.N4D,MT-ATP6)具有潜在的致病性,携带m.15395A”G变异的家系成员的永生化细胞表现出显著下降的线粒体质量、mtDNA拷贝数和氧消耗水平。通过线粒体基因同素异位表达实验,在细胞中瞬时和稳定过表达了含有m.8536A”G变异的MT-ATP6蛋白,发现在过表达突变型MT-ATP6蛋白的细胞中,氧自由基水平显著上调,线粒体质量、ATP产生以及氧消耗速率都显著下调。研究结果表明,m.15395A”G和m.8536A”G变异很可能通过调控线粒体能量代谢通路,进而参与精神分裂症发病。

这一发现是一个有趣的概念性的突破,阐明这种非同寻常的遗传模式的分子机制,有助于全面理解mtDNA从亲代向子代的传递过程,甚至可能为治疗线粒体遗传疾病开辟新的途径。(摘译自PNAS,
Published: December 18, 2018)

由于每个细胞中存在多个mtDNA分子,这些mtDNA分子的突变构成mtDNA异质性,这也是导致mtDNA突变疾病临床上不完全外显的一个原因。同卵双生的双胞胎来自同一个受精卵,若其中一个患精神分裂症,一个正常,就可作为一个很好的模型来研究mtDNA异质性与疾病发生的关系。通过与中南大学湘雅二医院陈晓岗团队等的合作,昆明动物所姚永刚课题组集中分析了8个同卵双生子核心家系,每个家系中父母和一个双生子后代正常,另一个双生子后代患精神分裂症。通过读取mtDNA基因组二代测序数据,发现同卵双生子之间mtDNA突变水平很接近,异质性的差异非常小,显著低于双生子与母亲之间的差异,提示这些家系中观察到的mtDNA的低频异质性,可能与精神分裂症发病无关。有趣的是,大多数前人研究认为,线粒体和mtDNA在卵裂球分裂的时候,并不会平均分配到两个子细胞中,但昆明动物所的研究结果显示,同卵双生子之间mtDNA异质性程度高度一致,提示线粒体和mtDNA在同卵双生子受精卵分裂的时候,很有可能相对平均地分配到两个子细胞中,双生子间mtDNA异质性的产生和维持有可能受他们相同的核遗传背景调控。

上述研究结果揭示:mtDNA稀有致病变异可能是精神分裂症发病的一种病因,但mtDNA的低频异质性很可能与精神分裂症不相关。相关研究结果近期分别发表于Schizophrenia
Research
Molecular Neurobiology 期刊。

研究工作得到国家自然科学基金和中科院先导专项等项目的资助。

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mtDNA突变m.15395A”G导致线粒体功能异常

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mtDNA变异的异质性在双生子间差异很小但与母亲差异显著

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