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非注射用胰岛素制剂研发在探索中前进

1922年至今,糖尿病患者主要通过胰岛素注射治疗,给广大糖尿病患者带来很多不便。近百年来,科学家们一直尝试研发口服型胰岛素制剂,来减轻患者每日注射的繁琐,但在该领域却一直未有成效。2019年,《Science》期刊最新发表了一篇文章,关于可用于递送口服型胰岛素的药物胶囊的研究新进展。www.8455com 1

在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和丹麦诺和诺德公司的研究人员,共同开发出一种可用于口服型胰岛素的药物胶囊,从而有可能取代2型糖尿病患者每天必须对自己进行的胰岛素注射。这种药物胶囊大概有蓝莓那么大,内含一根由压缩胰岛素制成的小针。在这种药物胶囊到达胃部后,通过这根小针进行胰岛素注射。

我国进行的全球首个国家层面全年龄段1型糖尿病流行病学研究——“2010~2013年覆盖全年龄段的中国1型糖尿病研究”结果显示,我国全年龄段1型糖尿病发病率为1.01/10万人,每年新增约13000例1型糖尿病病例。

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来自美国麻省理工学院和丹麦诺和诺德公司的研究人员研发出一种口服型胰岛素的药物胶囊(SOMA胶囊),这一特殊的口服药物胶囊大概有蓝莓那么大,胶囊内部含有一根由压缩胰岛素制成的小针,并连有一个由糖片压住的弹簧装置。这种药物胶囊到达胃部后,糖片在胃酸的刺激下溶解,触动弹簧装置并促使胰岛素小针刺入胃壁中注射胰岛素,最终释放胰岛素进入血液治疗糖尿病。
SOMA胶囊的结构为“龟壳”形状,由Giovanni Traverso和药物输送专家Robert
Langer及其团队参考豹纹陆龟(leopard
tortoise)的壳设计而成。这种龟壳结构特点为“高而陡峭”,底盘稳定。研究团队将胰岛素SOMA胶囊设计成“龟壳”形状,容易被人接受的可以自我定向和自行定位的毫米级胰岛素小针,在刺入胃壁中并能够保持正确的方向。
在安全性方面,与0.1-2mm厚的肠壁相比,胃壁的厚度达到了4-6mm,因此提供了更宽厚的保护层和更多的空间利于胰岛素小针的插入。另外,胃组织可以快速再生,黏膜屏障的流动性可封堵胃内膜上的暂时缺损。胃肠病学家使用5mm
25-gauge
Carr-Locke针进行胃肠道注射的常规程序为该研究的安全性提供了强有力的临床证据。SOMA胶囊一种可吸收的自定向毫米尺给药载体,它能自动将载胰岛素的小针插入胃粘膜释放药物。而动物组织学研究显示,胰岛素小针穿刺并没有持续损伤的迹象。研究团队将进一步研究并确保长期SOMA胶囊,胰岛素小针在胃中产生的微小的穿孔不会给患者带来的健康隐患。www.8455com 3非注射用胰岛素制剂研发在探索中前进。
在有效性方面,该研究通过大鼠和猪的动物试验证实,SOMA胶囊能够递送足够多的胰岛素,降低血糖水平的效果与通过皮肤注射胰岛素降低血糖水平的效果相当。研究过程中发现,SOMA胶囊只有在猪空腹时才能发挥运输胰岛素的作用。
糖尿病患者体内的胰岛素不足,容易发生酮症酸中毒,必须用胰岛素进行治疗,否则将危及生命。据统计,全球目前有3600万一型糖尿病患者,并且正以每年3%的速度增长。受制于胰岛素自身易被胃酸降解,难以发挥疗效等因素影响,口服胰岛素的研发一直是这一领域公认的难题,口服胰岛素一旦研发成功将极大地改善胰岛素依赖型糖尿病患者的生活质量。

在动物试验中,他们证实他们能够递送足够多的胰岛素,由此降低下来的血糖水平与通过皮肤注射降低到的血糖水平相当。他们还证实这种药物胶囊还能够适用于递送其他的蛋白药物。相关研究结果发表在2019年2月8日的Science期刊上,论文标题为“An
ingestible self-orienting system for oral delivery of
macromolecules”。论文通讯作者为麻省理工学院的Robert Langer博士和Giovanni
Traverso博士。论文第一作者为麻省理工学院研究生Alex Abramson。

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Langer说,“我们真地希望这种新型胶囊有朝一日能够帮助糖尿病患者,以及可能能够帮助任何需要治疗但如今仅能够通过注射或灌注给药的人。”

1型糖尿病也叫胰岛素依赖型糖尿病,患者体内胰岛β细胞受损、胰岛素分泌绝对缺乏,必须依赖胰岛素治疗,否则将危及生命。由于胰岛素在通过人体消化道时会被蛋白酶降解,从而失效,所以目前对1型糖尿病患者一般通过注射方式给药。这种给药方式如处理不当容易引起低血糖等并发症,且长期注射胰岛素会对患者心理健康造成一定影响。因此,非注射用胰岛素领域具有广阔的市场前景,全球众多药企相继投入巨资进行研发。

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非注射用胰岛素给药途径研发概况

自我定位

目前,对非注射用胰岛素给药途径的研发主要集中在肺部吸入给药、黏膜给药、经皮给药、口服给药4种给药途径上。

几年前,Traverso、Langer及其同事们开发了一种涂有许多微针的药丸,这些微针可被用来将药物注射到胃部或小肠的内壁中。对这种新的胶囊而言,这些研究人员将这种设计变更为仅有一根针,这样就让他们避免将药物注射到胃内部,在那里,这些药物在产生任何影响之前会被胃酸分解掉。这根针的针尖是由将近100%的压缩冻干胰岛素制成,采用的工艺与制造药片的工艺相同。这根针的针筒由另一种生物降解材料制成,并不进入胃壁。

肺部吸入给药
肺部表面积大,且含有丰富的肺泡毛细血管网,能迅速吸收药物,并避免肝脏首过效应,这是肺部吸入给药的巨大优势。市场上曾出现过成功上市的吸入型胰岛素。2006年,美国食品药品管理局批准辉瑞公司的Exubera上市,此产品为在美国上市销售的第一个吸入型胰岛素制剂。2014年,曼恩凯德公司的吸入型胰岛素产品Afrezza获FDA批准上市,成为继Exubera之后全球第二个获批上市的吸入型胰岛素产品。然而这两款产品都因各种原因先后退出了市场。

在这种胶囊内部,这根针连接到压缩弹簧上,由糖制成的圆盘将这种压缩弹簧固定就位。当吞下这种胶囊时,胃部中的水溶液溶解这种糖圆盘,从而释放这种压缩弹簧并将针尖注射到胃壁中。

黏膜给药
黏膜给药即通过鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠、眼部等部位给药,这种给药方式同样可有效避免肝脏代谢和消化道中各种酶的降解作用,但也因避开了胃肠道的屏障作用而带来不少风险。

鉴于胃壁没有疼痛感受器,这些研究人员认为患者无法感受到这种注射。为了确保将药物注入胃壁,他们对他们的系统进行改进,这样就可确保无论这种胶囊如何进入胃部中,它都能够自我定位,并让针尖与胃壁接触。

经皮给药
经皮给药同样避免了肝脏首过效应,当前的研究重点集中在如何突破表皮角质层这一透皮吸收的主要屏障、促进药物渗透上。

这些研究人员从豹龟(leopard
tortoise)的自我定位特征中汲取灵感。豹龟是在非洲发现的,它的外壳有一个高而陡峭的圆顶,如果它仰面朝天,它能够进行自我调整。他们利用计算机建模为给他们的这种胶囊提供了这种形状的变体,即使在胃的动态环境中也可能够重新定位。

口服给药
口服给药虽然不是胰岛素的最理想给药形式,但胰岛素经口服给药能降低低血糖发生的风险。由于口服给药后胰岛素在体内的生物利用度极低,血糖控制不稳定,因此这类制剂的开发受到了极大阻碍。

一旦将针尖注入胃壁,胰岛素就会以这些研究人员在制备这种胶囊的过程中能够控制的速率进行溶解。在这项新的研究中,所有的胰岛素需要大约一个小时才能被完全释放到血液中。

www.8455com,为提高非注射用胰岛素药物制剂的生物利用度,当前研究的一个主要方向是选择合适的载药系统,通过结构修饰、利用吸收促进剂和蛋白酶抑制剂,或采用纳米载体和脂质体等载体,促进药物吸收并提高药效。

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非注射用胰岛素制剂研究进展

对患者来说更容易

2012年,全球胰岛素市场的“领头羊”——丹麦诺和诺德生物技术有限公司宣布投资36亿美元用于口服胰岛素研发,并预计在8~10年内上市。2016年,诺和诺德顺利完成口服胰岛素项目OI338GT的Ⅱa期临床试验,用试验数据证实了这款产品的有效性,但高昂的投入费用和胰岛素原料产能带来的压力使其于不久后终止了对OI338GT的研究。

在猪体内的测试中,这些研究人员发现他们能够成功地递送高达300微克的胰岛素。最近,他们已能够将胰岛素剂量增加到5毫克,这与2型糖尿病患者需要注射的剂量相当。

此项目的终止令业界对口服胰岛素的期望值大打折扣,然而诺和诺德并未停止在口服胰岛素研发领域的努力。

在这种胶囊释放它的内含物后,它能够无害地通过消化系统。这些研究人员并未发现这种胶囊存在任何副作用,毕竟它由生物降解聚合物和不锈钢成分制成。

2019年2月,《Science》刊文称,美国麻省理工学院、布莱根妇女医院和诺和诺德的研究人员共同开发出一种可口服的胰岛素胶囊——SOMA胶囊。这款胶囊有蓝莓大小,内部含有一根由冻干胰岛素制成的针头,针头连着一个由糖片固定住的弹簧装置。当胶囊进入胃部后,糖片在胃酸的作用下溶解,触动弹簧装置,使胰岛素针刺入胃壁,确保胰岛素进入血液,实现胰岛素递送。

这些研究人员如今正在进一步开发这种技术并优化这种胶囊的制造工艺。他们认为这种类型的药物递送可能适用于通常必须注射的任何蛋白药物,比如用于治疗类风湿性关节炎或炎症性肠病的免疫抑制剂。它也可能适用于核酸,比如DNA和RNA。

胶囊的设计灵感来自一种乌龟的壳。这种名为“豹纹陆龟”的爬行动物有着高而“陡峭”的龟壳,使之能够保持稳定、不易被推翻,即使意外倾覆,也能自己调整过来。研究团队将胶囊设计成龟壳形状,使其能够保持正确方向,避免在错误的方向穿刺。目前,这种胰岛素胶囊已成功在猪身上进行了胰岛素递送试验,研究者们正在尝试优化产品的制造工艺,同时进一步研究以确定每日胃注射可能给患者带来的长期影响。据悉,诺和诺德计划在3年内进行人体试验。

Traverso说,“我们的动机是让患者更容易服用药物,特别是需要注射的药物。一种经典的药物是胰岛素,不过还有很多其他药物。”

Oramed制药公司是一家专注于口服药物递送系统开发的以色列医药公司,其正在进行口服胰岛素ORMD-0801的临床试验。Oramed与中国早有渊源。2014年,广西梧州中恒集团股份有限公司的控股子公司——广西梧州制药股份有限公司曾对其进行投资。2015年,中恒集团发布公告,计划对Oramed进一步增资,并购买其口服胰岛素ORMD-0801在中国境内的独家生产、销售许可权及相关知识产权。然而,中恒集团又很快终止了这一协议。随后,Oramed与国药控股有限公司和合肥生命科技园投资开发有限公司达成投资合作意向。

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非注射用胰岛素制剂的产业化之路挫折颇多,但巨大的市场潜力仍吸引着大大小小的企业不断进行技术攻坚。综观全球在此领域的研究趋势可以预测:新兴技术的交叉融合或将成为解开难题的那把钥匙。部分非注射用胰岛素制剂产品研究进展。

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