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Science子刊:肝细胞Notch的激活可导致非酒精性 脂肪型肝炎进展为肝纤维化

近日,来自美国哥伦比亚大学的Changyu
Zhu教授研究团队的关于非酒精性脂肪型肝炎(NASH)导致的肝脏纤维化的研究成果发表在Science杂志子刊Science
Translational Medicine杂志上,The new England journal of
medicine杂志并对该研究成果进行了述评。
该研究发现,肝细胞内Notch的活性与NASH患者的病情严重程度及治疗反应有密切关系,并且在小鼠NASH与肝纤维化动物模型中也观察到了相似的情况。肝细胞特异性Notch功能失活的小鼠模型中NASH相关的肝纤维化程度明显减轻,而增强肝细胞中Notch的活性可通过增加肝细胞骨桥蛋白(Osteopontin)的表达和分泌诱导正常饲料与NASH饲料喂养的小鼠肝纤维化形成。此外,该团队还研发出一种Notch抑制剂——Nicastrin反义寡核苷酸,该抑制剂可以明显减轻NASH饲料喂养小鼠的肝脏纤维化程度。综上,研究团队得出如下结论:肝细胞Notch的活性有望成为NASH相关肝纤维化治疗与预防的重要靶点。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是当今最常见的肝脏慢性疾病,其疾病谱包括单纯性脂肪肝、NASH、脂肪性肝纤维化及肝硬化,部分脂肪性肝纤维化及肝硬化患者甚至有可能进展为肝细胞肝癌,肝脏纤维化是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者发病和死亡的主要决定因素,但由于对其致病机制的理解不透彻,目前尚无相关药物得到批准应用。以上研究成果对于NAFLD的治疗与预防具有重要的临床意义。www.8455com 1

近年来,非酒精性脂肪性肝病发病率逐年增高,已成为21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题。美国肝病研究学会近日发布了2017NAFLD的诊断和管理实践指南。

相较于2012版AASLD非酒精性脂肪性肝病诊断和管理实践指南,此次指南更新纳入了新的评估、诊断技术,以及药物治疗研究新结果。

评估与诊断

各检查方式有助于分层管理

疑诊NAFLD患者需评估是否有大量饮酒史。大量饮酒的定义为:对于男性,正在或近期饮酒量平均每周21U;对于女性,正在或近期饮酒量平均每周14U。

www.8455com,无创性评估NAFLD患者需要注意:2型糖尿病患者应高度警惕NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎;NAFLD纤维化评分、FIB-4指数或振动控制瞬时弹性成像等临床决策辅助工具,可协助鉴别晚期肝纤维化低危或高危患者;NAFLD患者如合并代谢综合征,则预示可能存在脂肪性肝炎,并可作为肝活检的目标人群;临床上VCTE或磁共振弹性成像有助于识别晚期肝纤维化的NAFLD患者。

NAFLD患者肝活检适应证包括:存在脂肪性肝炎或晚期肝纤维化高危因素的NAFLD患者;对于疑诊NAFLD的患者,若无创检查不能排除其他导致肝脂肪变的病因、无法判断是否合并其他慢性肝病及严重程度,则应考虑肝活检。

对于成人NAFLD的病理组织学,具有临床指导意义的病理报告应区分出非酒精性单纯性脂肪肝、伴有炎症的NIFL和NASH,并评价病变的严重程度,可应用适当的病理评分系统如NAS评分或SAF评分系统进行评价;病理报告应描述是否存在肝纤维化。若存在肝纤维化,则应进一步描述相关部位、程度和肝实质重构。

干预与治疗

生活方式改善是根基

药物治疗需经肝活检

NAFLD患者生活方式的干预包括:通过单纯低热量饮食或同时增加体力活动来降低体重,常能减轻肝脂肪变。低热量饮食联合中等强度的运动可能会带来最佳的持续减肥效果;体重减轻3%~5%以上可改善肝脂肪变,而体重减轻更多则可改善NASH的大多数病理组织学改变;单纯运动锻炼可预防或减轻成年NAFLD患者的肝脂肪变,是否能改善其他肝脏病理组织学改变尚不清楚。

改善肝病的药物治疗常限于经肝活检证实的NASH和肝纤维化患者。对于肝活检证实的NASH患者,无论是否合并2型糖尿病,吡格列酮均可改善肝脏病理组织学改变,可用于治疗这些患者;维生素E对于肝活检证实为NASH的非糖尿病成人患者,可改善肝脏病理组织学改变。对于伴有NASH的糖尿病患者、未行肝活检的NAFLD患者、NASH相关肝硬化患者或隐源性肝硬化患者,尚无充分数据支持应用维生素E治疗的有效性;不推荐熊去氧胆酸、-3脂肪酸用于治疗NAFLD或NASH,但可考虑-3脂肪酸用于治疗NAFLD患者的高甘油三酯血症。

此外,他汀类药物不会增加NAFLD或NASH患者发生严重肝损伤的风险。因此可用于治疗NAFLD和NASH患者的血脂异常。虽然他汀类药物可用于NASH相关肝硬化患者,但应避免用于肝硬化失代偿期患者;NASH相关肝硬化患者的心血管病患病率高。因此无论患者是否存在明显的相关症状,肝移植评估过程均应注意仔细鉴别心血管病。

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