www.8455com / Blog / 澳门新葡8455 / www.8455com潜在的新疗法针对致命的食道癌谷氨酰胺成瘾
www.8455com 1

www.8455com潜在的新疗法针对致命的食道癌谷氨酰胺成瘾

2019年3月21日,美国南卡罗来纳医科大学生物化学和分子生物学系研究人员在Nature
Communications上在线发表Targeting Glutamine-addiction and Overcoming
CDK4/6 Inhibitor Resistance in Human Esophageal Squamous Cell
Carcinoma论文。首次揭示了Fbxo4-cyclin
D1调节失常可促进食管鳞癌细胞产生谷氨酰胺依赖,此特性可被靶向治疗食管鳞癌并能有效克服CDK4/6抑制剂耐受。

www.8455com 1

自从OttoWarburg开创性研究-有氧糖酵解学说发表以来,葡萄糖代谢一直是癌症代谢研究的重中之重。而其他代谢产物的研究,如谷氨酰胺,一直被束之高阁,直到近几十年才得以复苏。

该研究发现Fbxo4失活突变及cyclin
D1-CDK4/6活性升高可促进食管鳞癌细胞产生谷氨酰胺依赖。在正常细胞中,Fbxo4-cyclin
D1平衡调节可保持下游通路及能量代谢稳定;在肿瘤细胞中,Fbxo4-cyclin
D1调节失常通过抑制Rb及激活mTORC1引起能量产生和消耗之间的不平衡,最终导致肿瘤细胞谷氨酰胺摄取增加及依赖其提供能量。利用这一特性,谷氨酰胺酶抑制剂CB-839和二甲双胍/苯乙双胍联合用药可促使能量代谢失衡,进而诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖。此外,本研究亦发现耐受CDK4/6抑制剂Palbociclib的肿瘤细胞存在代谢重调,主要表现为谷氨酰胺摄取增加,谷氨酰胺酶1
(GLS1)
表达升高,最终引起谷氨酰胺依赖;据此,耐受CDK4/6抑制剂的细胞对CB-839和二甲双胍联合用药敏感。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员通过利用癌细胞与健康细胞的不同能量需求,找到了一种靶向抗药性食管癌细胞的方法。这一突破现在为通向致命癌症的新疗法打开了通道。美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究结果发表在Nature
Communications上。

1935年,HansKrebs提出了著名的三羧酸循环(TCA),指出了谷氨酰胺在动物体内代谢的重要性。随后研究陆续表明,谷氨酰胺在正常细胞和癌细胞生长中发挥了重要的作用。鉴于谷氨酰胺在能量生成和大分子合成中扮演的关键作用,针对谷氨酰胺开发的相关药物在抑制肿瘤方面具有非常大的潜力。下面我们将对于谷氨酰胺相关生理作用和抑制剂临床进展进行介绍。谷氨酰胺代谢血液中高水平谷氨酰胺浓度提供了一个现成的碳、氮源,用于支持癌细胞的生物合成、能量代谢和细胞内稳态,促进肿瘤的生长。谷氨酰胺通过细胞中的转运蛋白SLC1A5(溶质载体家族1中性氨基酸转运蛋白成员5)运送到细胞中。在营养匮乏的条件下,癌细胞可以通过分解大分子获得谷氨酰胺。致癌基因RAS过度激活可以促进胞饮作用,癌细胞清除胞外蛋白,降解为包括谷氨酰胺在内的氨基酸,为癌细胞提供营养物质。癌细胞吸收大量的葡萄糖,但大部分的碳源通过有氧糖酵解作用都生成了乳酸,而不是用于TCA循环中。过度激活PI3K、Akt、mTOR、KRAS基因或MYC通路的肿瘤细胞,通过谷氨酸酶(GLUD)或者转氨酶的催化,刺激谷氨酸代谢生成-酮戊二酸。-酮戊二酸进入三羧酸(TCA)循环,可以为细胞提供能量。谷氨酰胺在核酸、脂质和蛋白质的合成谷氨酰胺可以作为细胞生长、分裂时生物合成的原料。来自谷氨酰胺的碳可用于氨基酸和脂肪酸的合成,来自谷氨酰胺的氮直接作用于嘌呤和嘧啶的生物合成。www.8455com潜在的新疗法针对致命的食道癌谷氨酰胺成瘾。核酸的合成通过TCA循环和转氨基作用生成的天冬氨酸作为一个嘌呤和嘧啶合成关键的碳源。谷氨酰胺缺乏的癌细胞在细胞周期会停滞,不能通过TCA循环的中间体如草酰乙酸进行用于核酸合成。但是补充的外源核苷酸或者天冬氨酸,能减轻谷氨酰胺缺乏引起的细胞周期阻滞。此外,谷氨酰胺依赖的mTOR信号可激活酶氨甲酰磷酸合成酶2,天门冬氨酸转移酶,和氨甲酰天冬氨酸脱水酶(CAD),它催化谷氨酰胺衍生氮进入嘧啶前体的合成。脂质合成谷氨酰胺在谷氨酰胺酶(GLS或者GLS2)的催化下生成谷氨酸,然后在谷氨酸酶(GLUD)或者转氨酶的催化生成-酮戊二酸。-酮戊二酸通过催化逆向生成乙酰-CoA,后者可以用于脂质的直接合成。蛋白质合成除了谷氨酰胺中的碳用于氨基酸的合成,谷氨酰胺对于蛋白质的合成也起到了关键的作用。谷氨酰胺的缺乏会导致不正确的蛋白质折叠和内质网应激反应。谷氨酰胺可以通过尿苷二磷酸乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)的合成,UDP-GlcNAc是-O-乙酰转移酶(OGT)的底物,后者在内质网折叠蛋白质发挥着重要的作用。GCN2,一个丝氨酸苏氨酸激酶,调节结构域的片段,和组氨酸-tRNA合成酶相似。谷氨酰胺和组氨酸-tRNA合成酶相结合会抑制GCN2酶的活性。后者在综合应激反应中起到了重要的作用。谷氨酰胺和自噬自噬和谷氨酰胺关系错综复杂,这也反映在自噬在肿瘤发展中的作用。自噬在肿瘤中的作用矛盾:在某些情况下,它通过抑制氧化应激、导致染色体不稳定,抑制肿瘤的发展。自噬也可以通过促进胞饮作用和抑制p53等应激途径支持癌细胞的存活。谷氨酰胺抑制GCN2的激活和综合压力应激,从谷氨酰胺生成的氨以自分泌和旁分泌方式都能促进自噬过程的发展。ROS可以诱导自噬作为应激反应,但会被谷氨酰胺代谢产生的谷胱甘肽和NADPH所中和。谷氨酰胺还可以间接刺激mTOR,通过复杂的机制反过来抑制自噬。谷氨酰胺与ROS活性氧簇(ROS)介导的细胞信号在一定生理水平上可致促进肿瘤发展,但当水平过高时,活性氧会对细胞中的大分子造成极大的破坏。ROS从几个途径产生,其中线粒体电子传递链会产生超氧(O2?)负离子。然而,肿瘤可以通过谷氨酰胺代谢途径生成的产物控制ROS水平,防止高水平的ROS导致染色体不稳定。其中谷氨酰胺控制活性氧最重要的途径是合成谷胱甘肽。谷胱甘肽是一种三肽,可以用以中和过氧自由基。谷氨酰胺也可以通过NADPH影响活性氧的平衡,谷氨酰胺经过一系列反应生成的苹果酸,在苹果酸酶催化下生成NADPH,用于调节ROS的平衡。谷氨酰胺酶抑制剂在临床的应用肿瘤细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性,使其成为一种有潜力的抗癌靶点。许多针对于谷氨酰胺代谢的化合物,从最初的转运到后续转化为-酮戊二酸,都已经成为了研究的热点。虽然其中大多数仍处于临床前工具合成阶段或被化合物毒性所限制,谷氨酰胺酶(GLS)变构抑制剂在临床前癌症的模型表现出巨大的潜力,一个活性非常好的化合物,CB-839,已经进入了临床试验。人体中主要有两种谷氨酰胺酶:肾型谷氨酰胺酶(GLS)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。肿瘤细胞过度激活了肾型谷氨酰胺酶(GLS),GLS2主要作用于在非癌细胞,催化谷氨酰胺的代谢。谷氨酰胺在细胞功能中的多效性作用,如能量合成、大分子合成、mTOR活化和活性氧平衡,使得GLS抑制剂在组合治疗发挥了协同作用。谷氨酰胺酶基因的抑制可防止上皮细胞向间充质细胞转变,这一步是肿瘤细胞侵袭和最终转移的关键步骤,因此在谷氨酰胺代谢抑制的组合治疗中,预防转移可能是GLS抑制剂发挥抗癌作用的一个重要作用。肿瘤免疫也成为了至今最富有希望的治疗方式,如通过阻断免疫检查点PD-1单抗或使用工程嵌合抗原受体(CAR)T细胞。这些方法需要免疫细胞在肿瘤微环境内发挥作用,体内代谢抑制剂也可能广泛影响免疫作用。最近的研究表明免疫细胞会与癌细胞竞争葡萄糖,谷氨酰胺也可能是类似机制的。事实上,谷氨酰胺代谢是在T细胞的活化和调节CD4+T细胞向炎症亚型转变具有重要的作用。谷氨酰胺对于癌症?杀伤T细胞的活化过程非常关键。通过阻断癌细胞中谷氨酰胺通路来提高肿瘤微环境氨基酸的含量,增强免疫细胞的杀伤作用。GLS抑制剂CB-839和肿瘤免疫的联合用药面前也进入了临床一二期了。肿瘤微环境代谢产物和肿瘤免疫也成为了肿瘤代谢领域的香饽饽,最近火热的IDO抑制剂便是其中的代表。结语九十年前,warburg发现许多动物和人类肿瘤对于葡萄糖的亲和力非常高,把大量的葡萄糖分解成乳酸,他还指出,癌症是由代谢改变和线粒体功能丢失造成的。人们对癌症的生理线粒体氧化功能重要性的重新发现,除了葡萄糖的关键作用外,谷氨酰胺在肿瘤细胞生长中发挥了重要的作用。这些武断的观点在过去几十年已经被取代和完善了。谷氨酰胺在细胞功能中的多效性作用,如能量合成、大分子合成、mTOR活化和活性氧平衡。肿瘤细胞过度激活了肾型谷氨酰胺酶(GLS),而正常细胞催化谷氨酰胺的代谢是肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。临床上选择性开发GLS抑制剂成为了可能。靶向抑制一些致癌基因让肿瘤细胞变得依赖谷氨酰胺,因此靶向抑制剂和谷氨酰胺代谢的联合用药起到了合成致死作用。由于肿瘤发病机制的复杂性、谷氨酰胺在人体生理机制的诸多不明朗,如13年清华大学施一公教授课题组指出谷氨酰胺代谢主要作用是生成的胺用于对抗肿瘤酸性环境。因此GLS抑制剂和其他靶点的组合用药成为了发展的潮流。

该项研究结果分别在细胞水平及裸鼠移植瘤模型中得到实验证实,其重要贡献在于阐明了Fbxo4-cyclin
D1调节失常促进谷氨酰胺依赖的分子机制,为治疗食管鳞癌及克服CDK4/6抑制剂耐受提供了生物化学和分子生物学依据。

根据美国癌症协会的数据,只有约20%被诊断患有食管鳞状细胞癌(ESCC)的患者在五年后仍然存活。不幸的是,这种疾病通常发现在晚期或晚期,这意味着,对于许多ESCC患者,癌症已经扩散到其身体的其他部位。疾病的严重程度因其高复发率而更加复杂。

[它]是一种侵略性的,致命的癌症,硕士,博士,MUSC霍林斯癌症中心的博士后研究员,该文章的第一作者说。

急需是唯一也是最好的选择。但有些患者,尤其是转移患者,需要化疗或其他治疗方法。

在这项研究中,Qie旨在进一步描述和理想地解决之前由他的导师和该文章的资深作者J.
Alan Diehl博士发现的癌症驱动途径。Diehl是MUSC
Hollngs癌症中心的脂质组学和病理生物学的SmartState捐赠主席和基础科学的副主任。

该途径,即细胞周期蛋白D1轴,是发生几种促进癌症的变化的交叉点。通常通过控制细胞周期蛋白D1降解来预防癌症的蛋白质Fbxo4不再发挥其保护作用。这使细胞失去控制。

Qie发现轴激活代谢开关,导致ESCC细胞更多地依赖谷氨酰胺而不是葡萄糖。健康细胞分解葡萄糖和谷氨酰胺以满足其能量需求,但ESCC细胞实际上对谷氨酰胺成瘾。

癌细胞必须含有谷氨酰胺。你可以用葡萄糖洗澡,但如果没有谷氨酰胺,它们仍会死亡,迪尔解释说。

这些发现表明这些癌细胞存在脆弱性,并提出了一种新的治疗可能性 –
使用谷氨酰胺酶抑制剂。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺细胞消化所需的酶。抑制它有效地阻止了细胞处理谷氨酰胺的能力。

MUSC的研究人员测试了一种联合方案的疗效,该方案包括谷氨酰胺酶抑制剂(Telaglenastat;
Calithera,San Francisco,CA)和二甲双胍在癌细胞系和小鼠中的功效。

他们发现联合方案有效地治疗了具有Diehl先前​​描述的分子特征的肿瘤。

重要的是,该治疗甚至对已经对CDK4 /
6抑制剂产生抗性的肿瘤也是有效的。实际上,抗性癌细胞比非抗性癌细胞更容易受到这种治疗的影响。

非常值得注意的是,我们拥有的对CDK4 /
6抑制剂具有抗性的肿瘤细胞对这种联合治疗的敏感性实际上比它们产生耐药性之前高出五倍,六倍,Diehl说。

在细胞和动物模型中这种组合方案的有希望的发现表明它可能对被诊断患有这种传统危险和困难癌症的患者具有治疗潜力。在实验室中将这种治疗从概念转化为现实,Qie和Diehl希望通过临床试验推进他们的联合治疗,目前正在寻求资助。

MUSC研究人员对生物学途径的好奇心为ESCC患者提供了一种潜在的新治疗方法。

你会听到阿喀琉斯之踵一词,迪尔解释道。

你能找到癌症中的跟腱而不是正常细胞吗?而这正是切所做的。只是试图了解这条途径的生物学,他和我已经找到了一个独特的治疗机会。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

相关文章

网站地图xml地图