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www.8455com发现胰腺癌新型治疗靶点

近日,北卡罗来纳大学科研人员在Nature Medicine上发表了题为“Combination of
ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic
cancer”的文章,发现ERK(extracellular regulated protein
kinases,细胞外调节蛋白激酶)与自噬的联合抑制有望用于胰腺癌治疗。

在各种肿瘤靶向治疗的靶点中,癌基因RAS一举占了好几个最。它是存在最广泛的癌基因之一,也是最早被发现的人类癌基因,但却是最难被攻克的癌基因。自1982年被发现以来,RAS突变一直没有有效的针对方法,甚至被称为不能开发药物的癌症靶点[1]。

www.8455com,中科院上海营养与健康研究所—海军军医大学附属上海长征医院联合转化医学中心王跃祥团队揭示了
ERBB2 的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向 ERBB2
抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。相关成果近日在线发表于
Carcinogenesis。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤,是胰腺癌中最主要的类型,其发病隐蔽,进展迅速,死亡率高,预后极差,由于其恶性程度高目前的外科手术或化疗等治疗手段效果不佳,因此迫切需要有效的新疗法出现。PDAC的特点是KRAS(kirsten
rat sarcoma viral
oncogene,鼠类肉瘤病毒癌基因)和自噬依赖性肿瘤生长,但KRAS在自噬过程中的作用尚不明确。自噬潮(autophagic
flux)是一个动态连续的概念,涵盖了自噬体的形成、自噬性底物向溶酶体的运送以及在溶酶体内降解的整个过程,是反映自噬活性的指标。在本研究中,科研人员发现抑制KRAS以及使用KRAS效应物ERK的药理学抑制剂均可增加自噬潮。同时发现无论是抑制KRAS还是抑制ERK,均会降低糖酵解和线粒体功能。因此,推测ERK的抑制可能通过破坏其他KRAS或ERK驱动的代谢过程增强PDAC对自噬的依赖性。自噬抑制剂chloroquine(氯喹)和特异性自噬调节器的基因或药理学抑制可以协同增强ERK抑制剂对于KRAS驱动的PDAC的抗肿瘤活性。因此,同时阻断ERK和自噬过程的药物抑制剂的组合有望成为治疗PDAC的有效方法。(摘译自Nature
Medicine, Published: 04 March 2019)

最近,对于这些携带RAS突变的肿瘤,可能有了个好办法。美国犹他大学的ConanKinsey和MartinMcMahon等研究发现,联合使用KRAS信号通路抑制剂和自噬抑制剂,能有效杀死携带KRAS突变的癌细胞,并在一例转移性胰腺癌患者上取得了不错的疗效。

胰腺导管腺癌是医学界公认的
“癌中之王”,其发现难、进展快、致死率高,临床上缺少有效的治疗手段,更缺乏有效的靶向治疗药物。
KRAS 是 PDAC 重要的驱动基因,但绝大部分胰腺导管腺癌前病变,
提示从癌前病变进展为 PDAC 需要 KRAS 以外的分子机制。

同期,北卡罗莱纳大学的KirstenBryant和ChanningDer也发现,抑制RAS可以直接通过信号传导机制,以及间接通过对细胞代谢的影响,促进癌细胞的自噬,并增强癌细胞对自噬的依赖性。联合使用自噬抑制剂和RAS下游的ERK抑制剂,可有效抑制RAS驱动的胰腺癌细胞。

www.8455com发现胰腺癌新型治疗靶点。研究人员系统分析了 PDAC 基因组测序数据,发现约 8.5% 的 PDAC 含有 ERBB2
的基因组变化,包括基因突变和基因扩增。ERBB2 基因改变频率位于 100
个酪氨酸激酶基因的首位。研究人员发现,含有 ERBB2 基因改变的 PDAC
同时含有 KRAS 突变,并且 ERBB2 基因改变与 PDAC 病人的不良预后相关。

相关研究均发表在NatureMedicine上[2,3]。

研究团队利用一系列体外、体内模型证明了 PDAC 中 ERBB2
基因改变具有致癌性,加速 PDAC 恶性进展,降低癌细胞对 KRAS 的依赖性。

RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌基因,可分为KRAS、NRAS和HRAS三种,于1982年被RobertWeinberg发现[4]。

利用人源肿瘤异种移植小鼠模型,研究人员证明联合应用 ERBB2 抑制剂和 KRAS
抑制剂能显著抑制人源 PDAC 的生长,为靶向 ERBB2
的药物用于胰腺癌病人的治疗提供了实验依据。

在许多种人类肿瘤中,都经常出现这三种RAS突变的身影,尤其是被称为万癌之王的胰导管腺癌,97.7%都携带KRAS突变。而在结直肠腺癌、多发性骨髓瘤、肺腺癌和皮肤黑色素瘤中,三种RAS突变的总携带率也分别有52.2%、42.6%、32.2%和29.4%[1]。

相关论文信息:DOI: 10.1093/carcin/bgz086

这么一个广泛存在的突变,自然不会被科学家们放过。迄今为止,为了攻克RAS突变,科学家们想了无数的办法,有直接抑制RAS的,有想阻止RAS定位到膜的,还有去抑制RAS上游或下游的信号分子的[5]。不过这些方法中,也只有针对RAS上游的二代EGFR抑制剂和针对下游的RAF-MEK-ERK通路的疗法,显示出了一定的效果,其余全都无效[5]。

为了攻克这一靶点,犹他大学的研究人员,在KRAS突变最常见的胰导管腺癌中进行了研究。

除了几乎全携带KRAS突变外,胰导管腺癌中还普遍存在着自噬的增加[6],而且对肿瘤的生长至关重要[7]。但跟KRAS很像的是,靶向自噬的治疗,也没有很好的效果[8]。或许自噬和KRAS突变间存在着某种联系?

研究人员发现,使用MEK抑制剂曲美替尼,或者抑制ERK,亦或直接抑制RAS,都能让胰腺癌细胞中的自噬进一步增加。考虑到自噬对于细胞稳态的维持作用,或许这就是靶向RAS信号通路的疗效不佳的原因。

既然癌细胞可能是靠自噬来抵御靶向治疗,那再把自噬也抑制住不就行了吗?研究人员把曲美替尼和自噬抑制剂氯喹联合使用,确实明显抑制了癌细胞的生长。而向癌细胞中转入自噬抑制基因,也同样让它变得对曲美替尼敏感。

正是自噬在靶向治疗中保护了癌细胞!

接下来,研究人员又在小鼠中进行了试验。单独使用氯喹、羟氯喹,或者曲美替尼,都不能抑制种植在小鼠身上的胰腺癌的生长,而联合使用曲美替尼和氯喹/羟氯喹,则几乎让肿瘤完全消失,效果比治疗胰腺癌的标准方案还要好!

除了胰腺癌,研究人员还在一些其它癌症中,试验了曲美替尼+氯喹的治疗效果。对携带NRAS突变的黑色素瘤小鼠和携带BRAF突变的结直肠癌小鼠,曲美替尼+氯喹同样起到了良好的效果。而治疗的副作用也十分的小,甚至都没有出现体重下降,只是长了点疹子脱了点毛。

不过在肺癌中,研究人员所测试的两种KRAS突变驱动的癌细胞,只有其中一种在曲美替尼治疗后出现了自噬的增加,也只有这一种对曲美替尼+氯喹的组合有良好的反应。或许单独使用曲美替尼后,癌细胞中自噬增加与否,可以用来判断联合治疗能否起效。

在2018年4月,犹他大学附属的亨斯迈癌症研究所收治了一名复发性胰腺癌患者。他身上的肿瘤对目前所有的标准治疗方案都耐药了。无药可用之下,在征得患者同意后,研究人员给他用上了曲美替尼+羟氯喹的治疗方案。

出于谨慎考虑,研究人员开始只使用了400mg/天的氯喹,而后逐渐加到1200mg/天。在氯喹加量到800mg/天后2天,患者腹部的癌痛消失了。而在加量到1200mg/天后,患者血液中肿瘤标志物CA19-9水平更是在两个月内直线下降了95%。开始治疗4个月后的CT图像也显示,患者的肿瘤负担减少了一半。

副作用上,患者只出现了轻微的皮疹和疲劳,而曲美替尼和羟氯喹都有的眼毒性和心毒性副作用,在这个患者上都没有出现。

治疗过程中肿瘤标志物CA19-9的变化,以及开始2mg曲美替尼+1200mg羟氯喹/天治疗2天后、2个月后的CT图像

而在北卡罗来纳大学的研究中,研究人员进一步分析了抑制RAS通路是怎么增加癌细胞自噬的。

研究人员发现,抑制RAS下游的ERK,引起了AMPK信号的激活和mTORC1信号的抑制。而这两种信号变化,都会导致自噬的增加。而且抑制ERK还会抑制细胞的糖酵解,从而让癌细胞更为依赖自噬供能。此外,ERK的抑制还有可能通过影响核苷酸的代谢促进自噬。

北卡罗来纳大学的Bryant表示:这可能不能治愈胰腺癌,但它让我们面对胰腺癌有了更多的选择。我将继续改进这种组合,以备将来使用,并寻找更多可能有益于胰腺癌患者的治疗策略。

而犹他大学目前已经开始招募患者,准备对曲美替尼+羟氯喹的治疗方案开展临床研究了。

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